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  • La fibre guérisseuse, vidéo scientifique

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Prodynov  Le projet PRODYNOV s'inscrit dans une thématique d'étude visant au développement des stratégies de photodiagnostic et de thérapie photodynamique des lésions pleurales et péritonéales. L'objectif de l'unité est de réaliser une séance de thérapie photodynamique (PDT) prophylactique en complément des chirurgies réalisées pour la prise en charge des cancers épithéliaux de l'ovaire.



La finalité est de diminuer l'incidence des récidives péritonéales en détruisant les lésions microscopiques ignorées lors de la chirurgie. Cette démarche impose l'amélioration des techniques de modélisation de la cavité péritonéale en imagerie, le développement de procédés d'illumination adaptés aux contraintes de cette cavité, et le recours à un photosensibilisant de nouvelle génération ciblant les lésions de carcinose.


Contexte et enjeux

Le cancer de l’ovaire représente 4500 nouveaux cas chaque année en France. Le mauvais pronostic de la maladie est lié au retard diagnostic puisque la majorité des cas sont diagnostiqués aux stades III et IV de la Fédération Internationale de Gynécologie Obstétrique (FIGO), et le taux de survie diminue avec l’avancement de la maladie. Pour cette raison, le cancer ovarien est responsable de la majorité des décès par cancer gynécologique aux États-Unis et en Europe occidentale. Quelques 3500 décès lui sont attribués chaque année en France.

Ce cancer conduit à l’envahisse-ment du péritoine par des tumeurs malignes secondaires conduisant à une carcinose péritonéale. Le péritoine est une membrane sé­reuse continue (formée par une couche simple de cellules épithé­liales) qui tapisse l’abdomen, le pelvis et les viscères, délimitant l’espace virtuel de la cavité péri­tonéale.

Il comprend deux feuillets en continuité l’un avec l’autre :
- le péritoine viscéral (qui tapisse l’extérieur des organes)
- le péri­toine pariétal (qui tapisse la face interne des parois de l’abdomen)











   Stage IIIC Ovarian Cancer

La prise en charge actuelle associe lorsqu’elle est possible, une chirur­gie à une chimiothérapie reposant sur l’utilisation de sels de platine. Il est admis que l’absence de lé­sions résiduelles après la chirurgie est le facteur principal de bon pro­nostic. La capacité du traitement chirurgical à éradiquer l’ensemble des implants tumoraux est donc décisive. La chimiothérapie systé­mique adjuvante ou néo-adjuvante a permis une amélioration des taux de survie à cinq ans, surtout dans les stades précoces : 81% pour les stades I et II après trois cycles de chimiothérapie associant carbo-platine et paclitaxel. Dans le cadre d’une cytoréduction maximale et en complément d’une chirurgie de réduction tumorale maximale complète, des stratégies thérapeu­tiques sont envisageables en fin d’intervention : la chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale, qui ne fait pas partie actuellement du standard de traitement dans le cancer de l’ovaire (des études sont en cours), et la thérapie photodynamique péritonéale.

L’objectif de l’Unité est de déve­lopper une technique alternative déjà appliquée dans d’autres dis­ciplines, en proposant le photo-diagnostic et la thérapie photody-namique des lésions de carcinose péritonéale ovarienne. L’équipe pense, que la réalisation d’une séance de thérapie photodyna-mique prophylactique en complé­ment d’une chirurgie de cytoré-duction maximale permettrait la destruction des lésions microsco­piques et la diminution du taux de récurrence péritonéale.

Une stratégie innovante : Photodiagnostic des lésions de carcinose péritonéales ovarienne

Il est possible de visualiser les microlésions de carcinose périto­néale (envahissement du péritoine par des tumeurs malignes secon­daires.) après administration d’un photosensibilisateur (PS). Le pro­duit utilisé est l’acide 5-aminolé-vulinique (5-ALA), précurseur d’un photosensibilisateur endogène, la protoporphyrine IX (PPIX). On réa­lise ainsi une cartographie lésion­nelle permettant au chirurgien de réaliser une « résection guidée par la fluorescence ». Son objectif est d’améliorer la procédure en aug­mentant le taux de détection des microtumeurs péritonéales.

Récemment, l’équipe hollandaise de van Dam (Van Dam et al. Na­ture Med 2011) a réalisé pour la première fois le photodiagnostic de lésions de carcinose d’origine ovarienne chez des femmes en utilisant comme PS de la fluores-céine-isothiocyanate couplé au folate (folate-FITC).

Thérapie photodynamique des lésions de carcinose périto­néale ovarienne

Le photodiagnostic peut donc être une aide pour assurer une chirurgie de cytoréduction plus précise. Néanmoins, l’Unité 703 croit que la sur­venue de récurrences péritonéales est liée à l’existence de micro-foyers tumoraux pour lesquels une détec­tion visuelle, même si elle est sen­sibilisée par le photodiagnostic est difficile, voire impossible. Pour cette raison, nous voulons développer la thérapie photodynamique.
















   Les étapes du traitement par thérapie photodynamique


La thérapie photodynamique (PDT) est une stratégie alternative qui présente plusieurs avantages : apport diagnostique, ciblage spéci­fique des cellules tumorales, pos­sibilité d’être associée à d’autres traitements. Cette technique né­cessite un PS, de l’oxygène et une lumière de longueur d’onde spéci­fique pour activer le PS.

L’action couplée de la lumière, de l’oxygène et du photosensibilisateur va induire la formation d’es-pèces réactives de l’oxygène qui va entraîner la mort des cellules tumorales. Il a ainsi été montré par notre équipe qu’il était possible d’induire efficacement une nécrose des microlésions péritonéales par la mise en œuvre d’un protocole de PDT sur un modèle anima
l.

De nombreux facteurs peuvent influer sur la sécurité d’emploi et les résultats de la PDT : choix du PS, puissance totale délivrée et vitesse d’administration (irradiance), longueur d’onde d’excitation, intervalle entre l’injection du PS et l’application de la lumière ...

Le traitement de l’ensemble de la cavité abdominale nécessite aussi la mise au point une nouvelle pro­cédure d’illumination. De récents travaux de notre équipe sur l’ani-mal sur un modèle de carcinose péritonéale ont pu montrer que des illuminateurs souples permettaient d’assurer une illumination homo­gène.

La collaboration avec l’ENSAIT (Ecole Nationale Supérieure des Arts et Industries) a permis de concevoir des textiles lumineux de grandes dimensions, parfaitement adaptés à l’illumination de la cavité pleurale. Le transfert industriel est en cours.




   Development of a new illumination procedure for photodynamic therapy of the abdominal cavity. Guyon L., Lesage JC., Betrouni N., Mordon S., Journal of Biomedical Optics 17(3), 038001 (March 2012)

   Innovative engineering design of a textile light diffuser for photodynamic therapy. Mordon S., Cohrane C., Lesage JC., Koncar V., Proceedings (N510) of the 13th IPA World Congress (May 10-14, 2011, Innsbruck, Austria) pages: 147-151




Enfin, le recours des molécules plus spécifiques ciblant des récep­teurs surexprimés par les cellules tumorales ovariennes pourraient renforcer l’efficacité de la thérapie photodynamique. Un PS de nou­velle génération est actuellement à l’étude : la Tétraphényl-Porphyrine couplée au folate (TPP-Fol). Cette molécule associe un PS à une molécule d’adressage spécifique dans le but d’améliorer la tolérance du traitement et de limiter la toxicité sur les tissus sains consécutive au manque de spécificité du PS pour sa cible.

Perspectives

L’unité est convaincue que la thé­rapie photodynamique a une place dans le traitement des lésions de carcinose péritonéale. 60% des femmes présentant une réponse complète au traitement associant chirurgie et chimiothérapie vont développer des récidives périto­néales. Une thérapeutique com­plémentaire permettant de réduire ce risque constituerait un progrès significatif dans la prise en charge de ces patientes.

En effet, la chimiothérapie systé­mique post-opératoire n’empêche pas le développement de cette carcinose péritonéale, même si elle améliore la survie globale.

Par
ailleurs, pour les cancers ovariens de stade précoce, sans lésion de carcinose décelable, il n’existe actuellement pas d’outils d’image-rie utilisables en per-opératoire, pour diagnostiquer ces lésions de carcinose débutantes. La PDT systématique sur le péritoine, et ce même en absence de lésions visibles, pourrait avoir un effet pro­phylactique.

Contrairement à la chimiothéra­pie intrapéritonéale, le recours à un photosensibilisateur ciblant de manière sélective les lésions pré­coces, et uniquement ces lésions, permettrait de réduire la toxicité du traitement, l’action de la lumière n’ayant lieu qu’en présence de photosensibilisant au sein du tissu tumoral.

Enfin ce traitement peut être envi­sagé par des abords chirurgicaux limités, du type chirurgie mini-in-vasive (cœlioscopie) du fait de la miniaturisation des sources lumi­neuses.

Cette nouvelle approche thérapeu­tique pourrait être réalisée dans le cadre du traitement adjuvant en post-chirurgical immédiat et avant la chimiothérapie adjuvante post­opératoire.