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 Avec 3000 nouveaux cas par an en France, le glioblastome est la 5 ème cause de décès par cancer chez l'adulte. Il s'agit d'une tumeur incurable dont la médiane de survie est inférieure à 15 mois.

La plupart des patients décèdent dans les deux ans. Ce domaine de l’oncologie est l’objet de nombreux travaux de recherches fondamentale et cli­nique. Le traitement de référence s’appuie sur la chirurgie, la radio­thérapie cérébrale et la chimiothé
rapie. L’objectif de la chirurgie est d’obtenir une réduction maximale du volume tumoral sans altérer le pronostic fonctionnel des patients compte tenu de leur pronostic vital péjoratif. Néanmoins, même en cas de traitement chirurgical satis­faisant, le caractère invasif et rapi­dement proliférant du glioblastome ne permet pas son contrôle par les protocoles thérapeutiques conven­tionnels. De fait, les patients, dont la localisation tumorale ne permet pas la chirurgie, présentent une survie limitée.

La thérapie photodynamique (PDT) consiste en l’exposition à une lumière laser de cellules tumorales photosensibilisées par l’administration générale ou locale d’un agent pharmacologique. Nos 
recherches s’articulent autour de l’acide 5-Aminolévulinique (5-ALA) qui induit une accumulation relativement spécifique d’un pho-tosensibilisant : la protoporphyrine IX (PPIX). Ce photosensibilisant, qui est présent uniquement dans les cellules tumorales, entraîne leur destruction spécifique lors de l’illumination tout en permettant de préserver les tissus sains.

   







   Illustration de la fixation sélective observée en microscopie, la tumeur apparaît clairement contrastée par rapport aux tissus sains avoisinants

L’objectif du projet NeuroPDT de l’unité ONCO-THAI est de dévelop­per un schéma de thérapie photo-dynamique efficace, reproductible et sélectif, utilisant le 5-ALA. Aujourd’hui, si le travail expérimental en cours confirme l’efficacité de la thérapie laser 5-ALA ainsi que l’innocuité de son mode d’administration, cette thérapie pourrait rapidement faire l’objet d’applications en clinique humaine. Notam­ment grâce au Gliolan qui utilise le même principe actif pour visualiser la tumeur lors de la chirurgie et qui dispose déjà d’une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) pour la chirurgie des gliomes.

















   Vues de l'intervention neurochirurgicale (a) sous lumière blanche (b) sous lumière bleue, indiquant au neurochirurgien le reliquat de cellules tumorales






















   Représentation de l'implantation de fibres optiques intracérébrales pour le traitement des glioblastomes, fibre optique diffusante développée par l'unité


Dans un contexte de thérapie, l’illumination des cellules photo-sensibiilsées peut-être produite selon deux procédés : l’exposi-tion à une lumière rouge du foyer opératoire pendant l’intervention ou l’insertion de fibres optiques intracérébrales, dans le cas d’un traitement à distance de la chirur­gie. Cette dernière solution pour­rait, par ailleurs, représenter une option thérapeutique décisive pour les patients présentant un glioblas-tome inopérable ou en récidive. L’évaluation de ce développement clinique pourrait faire l’objet d’un programme de recherche clinique.

A terme, les résultats atten­dus sont ceux d’une amé­lioration significative de la survie consécutive à une diminution sélective de la tumeur, contrôlée par Image­rie par Résonnance Magné­tique.













   Image IRM d'un glioblastome

Objectifs
La finalité du projet est de proposer deux modalités distinctes de traite­ment :
thérapie photodynamique per-opératoire (perPDT) et théra­pie photodynamique interstitielle (iPDT). En effet, ces deux solutions sont complémentaires puisque la perPDT est un complément thérapeu­tique prometteur pour enrichir l’arsenal thérapeutique actuel (chirurgie-radiothérapie-chimiothérapie) et l’iPDT constitue une modalité nouvelle pour la prise en charge des glioblastomes non-opérables.

Inclure ces solutions dans la prise en charge du patient nécessite de dé­composer la recherche en plusieurs étapes : étude préclinique – étude clinique – développements méthodologiques.

L’étude pré-clinique est réalisée sur un modèle animal. La technique consiste en la greffe de tumeurs intracérébrales chez le rat. Les tra­vaux menés au CRAN à Nancy, ont d’ores et déjà validé la faisabilité du concept qui consiste à réaliser la iPDT guidée par IRM. Réalisées au Département Hospitalo-Universitaire de Recherche Expérimentale de Lille (DHURE), l’enjeu de ces expérimentations est multiple. Tout d’abord, cette étude doit permettre d’évaluer le bénéfice en terme de survie du traitement du glioblastome suite à l’illumination au moyen de fibres optiques.

Ces fibres optiques couplées à une diode laser permettent une illumina­tion focalisée de la zone tumorale. Ainsi, l’hypothèse que nous souhai­tons tester est la réponse du glioblastome au traitement PDT.






   Image IRM d'une tumeur après greffe sur modèle animal / illumination de la tumeur photosensibilisée



Sur un autre plan, cette étude doit nous permettre d’optimiser les modalités de traitement, de maîtri­ser l’ensemble des éléments de la chaîne de traitement (planification – traitement – suivi) et finalement de valider la preuve de concept de la PDT.

L’étude clinique doit valider l’en-semble des développements mis en œuvre pour délivrer de façon optimal le traitement. Ces dévelop­pements s’étendent du diagnostic au suivi post-traitement.
Les développements méthodo­logiques concernent à la fois le traitement de l’image et les moda­lités de traitement en iPDT ou per-PDT.

Aujourd’hui, une étude approfon­die des techniques d’imagerie est mise en place afin de définir les meilleures solutions pour la plani­fication, le guidage et le suivi du traitement. Le panel d’imagerie étudié concerne à la fois l’image-rie métabolique par Tomographie par Emission de Positons (PET) et l’IRM.


Dans ce contexte, des algorithmes de segmentation en TEP sont dé­veloppés de manière à quantifier précisément l’activité métabolique de la tumeur. Cette étape est pri­mordiale car l’imagerie TEP com­binée aux images IRM utilisées lors du diagnostic permettra de mieux définir les limites de l’enva-hissement tumoral et ainsi adapter la méthodologie de traitement et mieux cibler la thérapie. Concer­nant le guidage des fibres op­tiques intracérébrales, des outils de segmentation du réseau vas­culaire sont en cours de validation. En effet, la connaissance exacte du réseau vasculaire cérébral sur le trajet des fibres est essentielle pour garantir leur insertion sans risque d’hémorragie.














    Image du réseau vasculaire cérébral vue en 3D

 
Résultats attendus

Finalement, ces travaux permet­tront de lever les verrous limitant l’utilisation de cette technique pour le traitement de ces tumeurs tou­jours incurables. Le traitement la­ser PDT pourrait rapidement com­pléter l’arsenal thérapeutique pour la prise en charge des glioblas-tomes, voire même devenir une nouvelle solution thérapeutique pour les localisations tumorales inopérables.